Năm 1985, Sergei được tuyển chọn để trở thành phi hành gia của Liên Xô và bắt đầu các khóa huấn luyện. Ngày 26/11/1988, ông đã cùng một phi hành gia người Xô Viết khác là Volkov từ Baikonur bay đến Trạm không gian Mir bằng tàu vũ trụ Liên Hiệp TM-7, nhiệm vụ của ông là lắp đặt modun mới cho trạm Mir và thực hiện một số thí nghiệm.

Sau 115 ngày ở trong không gian, vào ngày 27/4/1989, Sergei Krikalev đã lên tàu TM-7 bay về Trái Đất, hoàn thành chuyến du hành vũ trụ đầu tiên của mình.

Ngày 18/5/1991, Sergei Krikalev bắt đầu chuyến bay vào không gian lần thứ hai khi một lần nữa bay đến Trạm không gian Mir bằng tàu TM-12. Thế nhưng vào ngày 26/12/1991, Liên Xô bất ngờ bị tan rã. Trong lúc hỗn loạn, dường như mọi người đã quên mất vẫn còn hai phi hành gia nước mình đang trôi dạt bên ngoài không gian.

Phi hành gia Sergei Krikalev cùng đồng đội của mình đã phải ở lại trong vũ trụ như thế, may mắn là họ có đủ thực phẩm để sống qua ngày. Hai người đành lựa chọn chờ đợi những người ở dưới Trái Đất sắp xếp ổn thỏa rồi mới có thể quay về.Cuối cùng, sau 311 ngày ở trên không gian, ông Sergei Krikalev đã được các phi hành gia của Nga đón về Trái Đất.

Khi bay lên không gian, ông Sergei vẫn còn là người Liên Xô, đến khi quay trở lại Trái Đất thì ông phát hiện ra quốc gia của mình đã không còn nữa rồi, thành phố nơi ông hạ cánh thay vào đó trở thành một phần của nước Cộng hòa Kazakhstan. Vì thế mà ông Sergei Krikalev được gọi là "công dân Liên Xô cuối cùng".